Desde los experimentos de los años 60 de J. Aschoff en Alemania, que mostraron la existencia de un reloj interno en humanos, y el descubrimiento del reloj biológico en el hipotálamo de mamíferos en el año 1972 por Moore y Stephan han pasado décadas en las que cientos de investigadores han ido configurando el cuerpo científico de una disciplina, la Cronobiología, que hoy ha recibido un Premio Nobel de Medicina y Fisiología y que empieza a ser tenida en cuenta no solo como curiosidad científica sino también en el ámbito médico.
La organización de la fisiología, bioquímica y comportamiento de todos los seres vivos está gobernada por ritmos perfectamente coordinados entre sí y con los ciclos ambientales del día y la noche. Esos ritmos, generados por los relojes biológicos, los podemos encontrar no solo en el cerebro sino en cualquier célula del organismo. Así, miles de genes del hígado o del músculo son rítmicos en su expresión y lo que es más importante, cada uno tiene su momento preciso, manteniendo entre ellos un orden temporal como el de las notas de una partitura musical. Hoy sabemos que la organización temporal de los procesos biológicos es una cualidad tan fundamenta de los organismos vivos como puede ser su anatomía espacial. Y ello, en parte gracias a dos biólogos estadounidenses, Michael Young y Jeffrey Hall, y un químico de origen alemán Michael Rosbash, que centraron su atención en unas moscas de la fruta mutantes. Algunas mostraban ritmos más largos de 24 horas (dormían más tarde), otros más cortos (dormían antes) y otros completamente arrítmicos (fragmentaban su sueño). En sus universidades, nadie cuestionó que el sueño de una mosca no fuera importante. Cabría preguntarse si ¿habría ocurrido aquí lo mismo? En pocos años, el trabajo de estos genetistas fue desgranado uno tras otro los genes que configuran el “núcleo duro” del reloj circadiano de la mosca: period (per), cycle, clock, timeless (tim), cryptochrome (cry) y doubletime (dbt), y los mecanismos mediante los cuales estos ritmos se sincronizan a los ciclos ambientales. Genes homólogos han sido descubiertos en también en humanos (Per, Cry, Clock, Bmal1 y CKE1). Hoy, sus funciones son ampliamente estudiadas en numerosos laboratorios de todo el mundo. Por ello sabemos que los genes reloj, no solo constituyen el engranaje de un reloj molecular de millones de años de antigüedad, sino que actúan fuera del reloj, regulando procesos tan diferentes como el ciclo celular, el envejecimiento o el metabolismo. Aquellas moscas de la fruta que se dormían tarde nunca sabrán el revuelo que se organizó por su extraño comportamiento.
La imagen superior representa el esquema del mecanismo básico del reloj molecular de la mosca de la fruta descubierto por los ganadores del Nobel de Medicina y Fisiología 2017. El reloj molecular de Drosophila constituye un modelo sencillo que permite entender el funcionamiento del reloj circadiano de todos los seres vivos. Los factores de transcripción CLOCK y CYCLE favorecen la transcripción de los genes per y tim y la síntesis de las proteínas PER y TIM. En el citoplasma TIM y PER forman heterodímeros que son resistentes a la degradación por enzimas como DOUBLE TIM. Esta enzima degrada a la proteína PER, fosforilándola. Sin embargo, es poco efectiva sobre los dímeros PER-TIM. Cuando la oscuridad progresa, los dímeros PER-TIM entran en el núcleo e inhiben el funcionamiento de los factores de transcripción CLOCK y CYCLE, lo que induce a su vez un descenso en la expresión de per y tim. Durante el día, la expresión de per y tim permanece inhibida y las proteínas PER y TIM van degradándose, hasta que con la llegada de la noche CLOCK y CYCLE vuelven a activar su expresión, comenzando un nuevo ciclo.
Juan Antonio Madrid Pérez. Laboratorio de Cronobiología, Universidad de Murcia-IMIB-Arrixaca.