Fuente: La Verdad (Suplemento Ababol)
La tuberculosis, causada por 'Mycobacterium tuberculosi', una bacteria que casi siempre afecta a los pulmones, es una enfermedad 
curable y prevenible. No obstante, lidera el ranking de muertes causadas por un único patógeno, en el mundo y según el último informe de la Organización Mundial de la Salud, este patógeno fue responsable de la muerte de 1,4 millones de personas en un año, equivalente a unas tres mil doscientas personas al día.
La tuberculosis sensible a los antibióticos se trata con una combinación estándar de cuatro medicamentos que se administran durante seis meses al paciente, al tiempo que se hace un seguimiento exhaustivo por parte de profesionales sanitarios. «Los antibióticos atacan de forma directa procesos necesarios para su desarrollo, y esta presión selectiva origina las famosas resistencias», como explica Francisco José Roca, investigador de la Universidad de Murcia, vinculado al Instituto Murciano de Investigaciones Biosanitarias (IMIB).
Para evitar que se llegue al punto en que los antibióticos no sean útiles en la lucha contra la enfermedad, los científicos trabajan en la búsqueda de alternativas. El equipo liderado por Roca ha sido financiado por la Fundación La Caixa para trata de encontrar factores del paciente que serían de utilidad a la hora de identificar fármacos cuya acción sea silenciar procesos que se dan en las células, llevando a una medicina personalizada. «A diferencia de los antibióticos, estos fármacos no generarían resistencia en el patógeno y se podrían usar en combinación con los antibióticos disponibles para acortar la duración del tratamiento», explica.
Descubren que la bacteria de la tuberculosis ha aprendido a usar componentes del sistema inmunitario de las personas en su propio beneficio, en concreto, una proteína llamada TNF o factor de necrosis tumoral
Muchos estudios en tuberculosis se realizan usando macrófagos en cultivo, pero la patogénesis de esta enfermedad es mucho más complicada en un paciente, ya que existe interacción entre todas las células diferentes del sistema inmunitario, y esto no se puede recrear en una placa de cultivo.
Modelo animal
El equipo UMU-IMIB se apoya en el pez cebra para hacer sus estudios, un modelo animal que permite extrapolar resultados a los humanos. En este caso, a pesar de que los peces no tienen pulmones, ya que la formación de los granulomas (las estructuras celulares típicas de esta enfermedad) puede ocurrir en muchos tejidos diferentes y estos procesos son los que están gobernados por factores similares en mamíferos y peces.
El proyecto partía de la hipótesis de que si es posible conocer cómo TNF mata a los macrófagos, se podrán emplear fármacos que ataquen específicamente a aquellos procesos activados por TNF que sean deletéreos, dejando intactos y operativos aquellos que también dependen de esta proteína pero que son necesarios para controlar la infección.
Y no andaban desencaminados, pues han descubierto que la bacteria de la tuberculosis 'ha aprendido' a usar componentes del sistema inmunitario de las personas en su propio beneficio, en concreto, una proteína llamada TNF o factor de necrosis tumoral.
Ya han encontrado fármacos que eliminan el efecto perjudicial de TNF a otros niveles de este proceso y que han sido la semilla para desarrollar este trabajo
La TNF nos protege de infecciones, pero en el contexto de la tuberculosis es utilizada por el patógeno para causar enfermedad. «Esto es fascinante y completamente inesperado», según Roca. 'Mycobacterium tuberculosi' ha infectado humanos durante milenios y ambos han tenido que desarrollar nuevas estrategias de ataque y defensa a través de esta larga coevolución entre patógeno y hospedador.
El científico asegura que «los macrófagos, un tipo de glóbulos blancos, conforman una de las primeras líneas de defensa contra microorganismos invasores, y he descubierto que TNF mata específicamente a macrófagos que contienen la bacteria en su interior. Una vez liberada al espacio extracelular, la bacteria crece incontroladamente. Esta muerte se ejecuta a través de un complicado programa de señalización molecular denominado muerte celular programada».
Trabajo experimental
Para llegar a esas conclusiones, el equipo tuvo que infectar los peces con 'Mycobacterium marinum' una micobacteria genéticamente relacionada con 'M. tuberculosis' (Mtb). La patología de esta infección en el pez recapitula muchas de las etapas típicas de la tuberculosis humana como por ejemplo la formación de granulomas. El pez es transparente, y aquí es donde reside la belleza del proyecto: «Usando animales y bacterias que expresan proteínas fluorescentes, podemos visualizar y estudiar en tiempo real y en animales vivos las interacciones entre la bacteria y las células inmunitarias que se suceden hasta la formación, expansión y necrosis de los granulomas», indica Francisco José Roca.
«Esta necrosis es la desintegración de los granulomas, transformándose en 'un caldo de cultivo' donde las bacterias crecen de forma incontrolada. Este proceso, que incrementa la gravedad de la enfermedad y es necesario para la transmisión, es un aspecto básico para mi investigación. En este modelo podemos manipular respuestas celulares mediante técnicas genéticas o farmacológicas y observar las consecuencias en el contexto de la infección», añade.
Aunque el proyecto se encuentra en una fase muy inicial, ya han encontrado fármacos que eliminan el efecto perjudicial de TNF a otros niveles de este proceso y que han sido la semilla para desarrollar este trabajo. «Entre ellos se encuentran el nifedipino y el verapamilo, usados como antihipertensivos y este último también antes como antiarrítmico. Ambos han estado en el mercado durante décadas, por lo que se conoce bastante bien su farmacocinética y su perfil de toxicidad. Gracias a mis estudios, ahora podrían readaptarse para ser reutilizados para tratar tuberculosis», apunta Roca.
Vuelta a casa
Tras haber pasado los últimos once años investigando en Estados Unidos (Universidad de Washington) y en Reino Unido (Universidad de Cambridge), Francisco José Roca es un ejemplo de retorno de talento. En su caso, ha podido volver a España gracias al apoyo de La Caixa, en combinación con la ayuda Ramón y Cajal. Su objetivo: «Poder agrandar mi grupo de investigación y seguir generando conocimiento de calidad».
Y no se queda ahí. Cuenta que le ha tocado vivir de cerca un caso de artritis reumatoide severa, otra enfermedad devastadora en la que el TNF media la patogénesis. «Día a día veo sufrir a mi madre y me pregunto ¿No debería estar estudiando este tipo de enfermedades? Este proyecto es para estudiar la tuberculosis, y en los últimos años he descubierto que la bacteria causante de esta enfermedad es una bióloga y bioquímica excelente. Esto me ha permitido descubrir un tipo de muerte celular nuevo. Debido a que el TNF es una proteína implicada en la patología de diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias, me reconforta pensar que los resultados obtenidos durante la realización de este proyecto podrían llegar a ser de relevancia más allá del campo de la tuberculosis».
El estudio 'Disección molecular de la muerte patogénica de los macrófagos mediada por TNF en tuberculosis', liderado por Francisco Roca, ha sido uno de los 30 proyectos seleccionados como 'punteros de investigación biomédica en España y Portugal', en el marco de la convocatoria CaixaResearch de Investigación en Salud 2021, que tiene el objetivo de impulsar las mejores iniciativas para hacer frente a retos de salud en los ámbitos de las enfermedades cardiovasculares, infecciosas y oncológicas, y en neurociencias. Cuenta con una financiación de 460.252 euros para tres años.
